Cheadle đủ điều kiện nhận thẻ Screen Actors Guild (SAG) khi ông xuất hiện với tư cách là nhân viên chung của burger trong bộ phim hài Moving Violatons năm 1985. [3] Năm 1987, ônh nhận được một vai nhỏ trong tập 19, phần 7 của Hill Street Blues, nơi ông đóng vai một thiếu niên gặp khó khăn trong học tập. Tiếp theo là sự xuất hiện ở Hamburger Hill cùng năm; Cheadle đảm bảo vai trò của Jack trong ngày 1 tháng 4 năm 1988, tập phim "Jung and the Restless" của Night Court. Mặc dù nhân vật của ông ấy 16 tuổi, Cheadle lúc đó 24 tuổi.

Cheadle sau đó đóng vai Rocket trong bộ phim Colors 1988. Năm 1989, ônv xuất hiện trong một video cho đĩa đơn hit số 2 của Angela Winbush "Đó là điều thực sự", thực hiện các động tác nhảy trong bộ jumpsuit màu cam, làm việc tại tiệm rửa xe. [4] Năm 1990, ông xuất hiện trong một tập phim The Fresh Prince of Bel-Air có tựa đề "Homeboy, Sweet Homeboy", đóng vai bạn của Will Smith và người yêu đầu tiên của Hilary, Ice Khay. [5] Năm 1992, ông đóng vai phụ trong The Golden Girls spin-off The Golden Palace. Cheadle sau đó đóng vai luật sư quận John Littleton trong ba mùa của Picket Fences.

Cheadle lần đầu tiên nhận được thông báo rộng rãi cho vai diễn Chuột Alexander trong bộ phim Devil in a Blue Dress,ônh giành giải Nam diễn viên phụ xuất sắc nhất từ ​​Hiệp hội phê bình phim Los Angeles và Hiệp hội phê bình phim quốc gia và được đề cử cho giải thưởng tương tự từ Hiệp hội Diễn viên Màn hình và Giải thưởng Hình ảnh NAACP. Ngay sau đó là vai diễn của ông trong vai trò của bộ phim truyền hình HBO năm 1996 Rebound: The Legend of Earl "The Goat" Manigault. Ông cũng tham gia bộ phim Volcano năm 1997, do Mick Jackson đạo diễn.Don Cheadle cũng đóng vai chính trong Rush Hour 2 (2001), với Thành Long và Chris Tucker ..

Các chương trình truyền hình của Cheadle bao gồm các màn trình diễn được đề cử giải Emmy trong các bộ phim The Rat Pack, A Lesson Before Dying, Things Phía sau Mặt trời và trong một vai khách mời trên ER. Phần cuối cùng trong số bốn tập phim kéo dài trong mùa thứ chín của chương trình, trong đó ông đóng vai Paul Nathan, một sinh viên y khoa đang phải vật lộn để đối phó với căn bệnh Parkinson. Ông ấy đã xuất hiện trong các bộ phim bao gồm Rosewood, The Family Man, Boogie Nights, Out of Vision, Traffic, và Ocean's Eleven. Ba người cuối cùng được đạo diễn bởi Steven Soderbergh. Anh ấy đã xuất hiện trong bộ phim Abby Singer. Năm 2005, Cheadle được đề cử giải Oscar cho Nam diễn viên xuất sắc nhất với vai diễn Paul Rusesabagina trong bộ phim Hotel Rwanda. Ông cũng đóng vai chính và đồng sản xuất Crash, đã giành giải Oscar cho Phim hay nhất năm 2006. Với vai diễn trong Crash, Cheadle đã được đề cử giải BAFTA và Screen Actors Guild Awards cho Nam diễn viên phụ xuất sắc nhất. Ông đóng vai chính trong bộ phim Traitor.

Vào tháng 3 năm 2007, Cheadle đóng cùng với diễn viên hài Adam Sandler trong Mike Binder's Reign Over Me, một bộ phim hài về một người đàn ông đã trượt khỏi thực tế sau cái chết của vợ và ba cô con gái vào ngày 9/11. Bộ phim là một doanh thu phòng vé, thu về 22,2 triệu đô la trong nước. Cheadle sau đó đóng vai chính trong bộ phim DreamWorks Pictures năm 2009 dành cho chó. [6] [7] Cheadle sẽ ra mắt đạo diễn của mình với bản chuyển thể từ Tishomingo Blues của Elmore Leonard, nhưng vào tháng 7 năm 2007, ông tuyên bố, "'Tishomingo' đã chết ..." [8]

Cheadle xuất hiện trong quảng cáo NFL quảng bá cho Super Bowl từ 2002 đến 2005. Anh ấy thường xuyên xuất hiện cho NFL trong quảng cáo Super Bowl của mình vào năm 2006, trong một nỗ lực để người hâm mộ gửi ý tưởng quảng cáo của riêng họ, NFL đã xin phép anh ấy tham khảo quảng cáo trước đây của anh ấy để miêu tả bản thân là không có ý tưởng mới: "anh ấy đã nhanh chóng ký vào ý tưởng và thấy nó thật hài hước." Abe Sutton (cùng với Etan Bednarsh), một trong những người vào chung kết trong cuộc thi NFL này, đã chơi trên quảng cáo này bằng cách đề xuất một quảng cáo trong đó mọi cầu thủ trong đội bóng đá là Don Cheadle. [9]

Năm 2009, Aaron McGruder, người tạo ra Cheadle và Boondocks đã làm việc trong một chương trình hài kịch tiềm năng trên NBC. [10] "Dự án xoay quanh những người anh em không phù hợp, họ tái hợp để mở một công ty bảo mật tư nhân." [10] Cheadle và McGruder dự kiến ​​sẽ làm nhà sản xuất điều hành, trong khi McGruder dự kiến ​​sẽ viết kịch bản. [11]

Cũng trong năm 2009, Cheadle đã thực hiện trong The People speak, một bộ phim tài liệu sử dụng các màn trình diễn kịch tính và âm nhạc của các lá thư, nhật ký và bài phát biểu của người Mỹ hàng ngày, dựa trên cuốn Lịch sử Nhân dân của Hoa Kỳ Howard Zinn. [12]

Năm 2010, Cheadle đảm nhận vai trò War Machine / James Rhodes trong Iron Man 2 (2010), thay thế Terrence Howard. Cheadle đã thể hiện lại vai diễn này trong Iron Man 3 (2013), Avengers: Age of Ultron (2015), Captain America: Civil War (2016), Avengers: Infinity War (2018), [13] và Avengers: Endgame (2019),Captain Marvel (2019).

Từ năm 2012 đến 2016, Cheadle đóng vai chính trong loạt phim truyền hình Showtime House of Lies. Năm 2013, ônh đã giành giải Quả cầu vàng với tư cách là diễn viên xuất sắc nhất trong loạt phim hài cho vai diễn trong chương trình. [14]